Plasma convalescente para adultos com doença respiratória aguda por COVID-19 (CONCOR-1): protocolo para um estudo clínico internacional multicêntrico randomizado aberto
Resumo
Contexto: O plasma convalescente tem sido utilizado para diversas doenças virais, incluindo gripe, síndrome respiratória aguda grave, síndrome respiratória do Oriente Médio e doença do vírus Ebola; no entanto, as evidências que apoiam o seu uso são fracas. O SARS-CoV-2 é um novo coronavírus responsável pela pandemia global de COVID-19, uma pneumonia adquirida na comunidade. Elaboramos um estudo controlado e randomizado para avaliar a efetividade e a segurança do plasma convalescente de COVID-19 (PCC) em pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2.
Métodos: O estudo CONCOR-1 é um ensaio aberto, multicêntrico e randomizado. Os critérios de inclusão incluem: pacientes >16 anos, internados com infecção por COVID-19, recebendo suplemento de oxigênio para complicações respiratórias da COVID-19 e disponibilidade de PCC compatível com o grupo sanguíneo. Os critérios de exclusão são: início dos sintomas respiratórios mais de 12 dias antes da randomização, intubação ou plano de intubação iminente e reações graves anteriores à administração de plasma. Os pacientes que consentirem em participar do estudo serão randomizados em proporção 2:1 para receber aproximadamente 500 ml de PCC ou tratamento-padrão. O PCC é coletado de doadores que se recuperaram da COVID-19 e possuem anticorpos detectáveis contra SARS-CoV-2, quantificados sorologicamente. O desfecho primário é a intubação ou a morte no 30º dia. Os desfechos secundários são: dias sem ventilação mecânica, tempo de internação em terapia intensiva ou no hospital, reações transfusionais, eventos adversos graves e redução da carga viral de SARS-CoV-2. As análises exploratórias incluem pacientes que receberam PCC contendo alta titulação de anticorpos. Um tamanho amostral de 1.200 pacientes proporciona um poder estatístico de 80% para detectar uma redução de 25% no risco relativo, presumindo um risco basal de intubação ou morte de 30% em 30 dias (teste bilateral; α=0,05). Um bioestatístico independente não cego realizará uma análise preliminar e reestimar o tamanho amostral quando houver dados sobre o desfecho primário disponíveis para 50% do recrutamento-alvo (n=600).
Discussão: Este estudo determinará se o PCC reduz o risco de intubação ou morte de adultos não intubados com COVID-19. O estudo também vai gerar informações sobre o papel e os limiares para a titulação de anticorpos contra SARS-CoV-2 e ensaios de neutralização para a qualificação de doadores.
Abstract
Background: Convalescent plasma has been used for numerous viral diseases including influenza, severe acute respiratory syndrome, Middle East respiratory syndrome and Ebola virus; however, evidence to support its use is weak. SARS-CoV-2 is a novel coronavirus responsible for the 2019 global pandemic of COVID-19 community acquired pneumonia. We have undertaken a randomized controlled trial to assess the efficacy and safety of COVID-19 convalescent plasma (CCP) in patients with SARS-CoV-2 infection.
Methods: CONCOR-1 is an open-label, multicentre, randomized trial. Inclusion criteria include the following: patients > 16 years, admitted to hospital with COVID-19 infection, receiving supplemental oxygen for respiratory complications of COVID-19, and availability of blood group compatible CCP. Exclusion criteria are : onset of respiratory symptoms more than 12 days prior to randomization, intubated or imminent plan for intubation, and previous severe reactions to plasma. Consenting patients are randomized 2:1 to receive either approximately 500 mL of CCP or standard of care. CCP is collected from donors who have recovered from COVID-19 and who have detectable anti-SARS-CoV-2 antibodies quantified serologically. The primary outcome is intubation or death at day 30. Secondary outcomes include ventilator-free days, length of stay in intensive care or hospital, transfusion reactions, serious adverse events, and reduction in SARS-CoV-2 viral load. Exploratory analyses include patients who received CCP containing high titre antibodies. A sample size of 1200 patients gives 80% power to detect a 25% relative risk reduction assuming a 30% baseline risk of intubation or death at 30 days (two-sided test; α = 0.05). An interim analysis and sample size re-estimation will be done by an unblinded independent biostatistician after primary outcome data are available for 50% of the target recruitment (n = 600).
Discussion: This trial will determine whether CCP will reduce intubation or death non-intubated adults with COVID-19. The trial will also provide information on the role of and thresholds for SARS-CoV-2 antibody titres and neutralization assays for donor qualification.
