Anticoagulantes para profilaxia de trombose em pacientes agudos internados: revisão sistemática e metanálise em rede
Resumo
Objetivo: Avaliar os benefícios e danos de diferentes tipos e doses de anticoagulantes para a prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes agudamente enfermos e internados.
Desenho: Revisão sistemática e metanálise em rede.
Fontes de dados: Cochrane CENTRAL, PubMed/Medline, Embase, Web of Science, registros de ensaios clínicos e bancos de dados das autoridades nacionais de saúde. A pesquisa foi atualizada pela última vez em 16 de novembro de 2021.
Critérios de elegibilidade para a seleção dos estudos: Ensaios clínicos randomizados controlados, publicados e não publicados, que avaliaram a heparina de baixo peso molecular em dose baixa ou intermediária, a heparina não fracionada em dose baixa ou intermediária, anticoagulantes orais diretos, pentassacarídeos, placebo ou nenhuma intervenção para a prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes adultos agudos hospitalizados.
Principais medidas de desfecho: Efeitos aleatórios, metanálises em rede com abordagem bayesiana usaram quatro desfechos coprimários: mortalidade por todas as causas, tromboembolismo venoso sintomático, sangramento maior e eventos adversos graves no momento ou mais próximo de 90 dias. O risco de viés também foi avaliado pela ferramenta Cochrane risk-of-bias 2.0. A qualidade das evidências foi classificada usando a estrutura de Confiança em Metanálise em Rede.
Resultados: Foram incluídos na análise principal 44 ensaios clínicos randomizados que designaram aleatoriamente 90.095 participantes. Evidências de qualidade baixa a moderada sugeriram que nenhuma das intervenções reduziu a mortalidade por todas as causas em comparação com o placebo. Os pentassacarídeos (odds ratio 0,32, intervalo de confiança de 95% 0,08 a 1,07), a dose intermediária de heparina de baixo peso molecular (0,66, 0,46 a 0,93), os anticoagulantes orais diretos (0,68, 0,33 a 1,34) e a dose intermediária de heparina não fracionada (0,71, 0,43 a 1,19) apresentaram maior probabilidade de reduzir o tromboembolismo venoso sintomático (evidência de qualidade muito baixa a baixa). A dose intermediária de heparina não fracionada (2,63, 1,00 a 6,21) e anticoagulantes orais diretos (2,31, 0,82 a 6,47) tiveram mais propensão a aumentar o sangramento maior (evidência de qualidade baixa a moderada). Não foram observadas diferenças conclusivas entre as intervenções em relação a eventos adversos graves (evidência de qualidade muito baixa a baixa). Quando comparadas com nenhuma intervenção em vez de placebo, todas as intervenções ativas foram mais favoráveis em relação ao risco de tromboembolismo venoso e mortalidade e menos favoráveis em relação ao risco de sangramento maior. Os resultados foram robustos nas análises de sensibilidade e subgrupo pré-especificadas.
Conclusões: A heparina de baixo peso molecular em dose intermediária parece conferir o melhor equilíbrio de benefícios e danos para a prevenção do tromboembolismo venoso. A heparina não fracionada, em particular a dose intermediária, e os anticoagulantes orais diretos apresentaram o perfil menos favorável. Foi observada uma discrepância sistemática nos efeitos de intervenção que dependiam de o tratamento de referência ser placebo ou nenhuma intervenção. As principais limitações deste estudo incluem a qualidade das evidências, que foi geralmente baixa a moderada devido à imprecisão e ao viés dentro do estudo, e a inconsistência estatística, que foi abordada post hoc.
Registro de revisão sistemática: PROSPERO CRD42020173088
Abstract
Objective: To assess the benefits and harms of different types and doses of anticoagulant drugs for the prevention of venous thromboembolism in patients who are acutely ill and admitted to hospital.
Design: Systematic review and network meta-analysis.
Data sources: Cochrane CENTRAL, PubMed/Medline, Embase, Web of Science, clinical trial registries, and national health authority databases. The search was last updated on 16 November 2021.
Eligibility criteria for selecting studies: Published and unpublished randomised controlled trials that evaluated low or intermediate dose low-molecular-weight heparin, low or intermediate dose unfractionated heparin, direct oral anticoagulants, pentasaccharides, placebo, or no intervention for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill adult patients in hospital.
Main outcome measures: Random effects, bayesian network meta-analyses used four co-primary outcomes: all cause mortality, symptomatic venous thromboembolism, major bleeding, and serious adverse events at or closest timing to 90 days. Risk of bias was also assessed using the Cochrane risk-of-bias 2.0 tool. The quality of evidence was graded using the Confidence in Network Meta-Analysis framework.
Results: 44 randomised controlled trials that randomly assigned 90 095 participants were included in the main analysis. Evidence of low to moderate quality suggested none of the interventions reduced all cause mortality compared with placebo. Pentasaccharides (odds ratio 0.32, 95% credible interval 0.08 to 1.07), intermediate dose low-molecular-weight heparin (0.66, 0.46 to 0.93), direct oral anticoagulants (0.68, 0.33 to 1.34), and intermediate dose unfractionated heparin (0.71, 0.43 to 1.19) were most likely to reduce symptomatic venous thromboembolism (very low to low quality evidence). Intermediate dose unfractionated heparin (2.63, 1.00 to 6.21) and direct oral anticoagulants (2.31, 0.82 to 6.47) were most likely to increase major bleeding (low to moderate quality evidence). No conclusive differences were noted between interventions regarding serious adverse events (very low to low quality evidence). When compared with no intervention instead of placebo, all active interventions did more favourably with regard to risk of venous thromboembolism and mortality, and less favourably with regard to risk of major bleeding. The results were robust in prespecified sensitivity and subgroup analyses.
Conclusions: Low-molecular-weight heparin in an intermediate dose appears to confer the best balance of benefits and harms for prevention of venous thromboembolism. Unfractionated heparin, in particular the intermediate dose, and direct oral anticoagulants had the least favourable profile. A systematic discrepancy was noted in intervention effects that depended on whether placebo or no intervention was the reference treatment. Main limitations of this study include the quality of the evidence, which was generally low to moderate due to imprecision and within-study bias, and statistical inconsistency, which was addressed post hoc.
Systematic review registration: PROSPERO CRD42020173088
