Contexto: Evidências epidemiológicas sugerem uma associação entre agonistas beta e aumentos na mortalidade da asma. Existe um grande debate sobre a possível relação causal desta associação e sobre a segurança do uso regular (diário) de agonistas beta 2 de longa ação.
Objetivo: O objetivo desta revisão é avaliar o risco de eventos adversos graves fatais ou não fatais com base em estudos que randomizaram pacientes com asma crônica para o tratamento regular com salmeterol em comparação com o placebo ou com agonistas beta 2 de curta ação.
Estratégia de busca: Os estudos foram identificados usando-se o Registro Especializado do Grupo Cochrane de Vias Aéreas (Cochrane Airways Group Specialised Register). Verificamos sites de registros de ensaios clínicos para buscar dados não publicados, além de documentos sobre salmeterol enviados à FDA (Food and Drug Administration, EUA). A pesquisa mais recente foi realizada em agosto de 2009. Critérios de seleção: Incluímos estudos clínicos controlados, com desenho paralelo, em pacientes com qualquer idade e qualquer gravidade de asma, contanto que houvessem randomizado os pacientes ao tratamento com salmeterol regular e tivessem duração mínima de 12 semanas. O uso concomitante de corticoides inalatórios foi permitido, desde que não fizesse parte do regime de tratamento randomizado.
Coleta e análise dos dados: Dois autores selecionaram estudos independentemente para incluí-los na revisão. Os desfechos foram extraídos por um autor e verificados pelo segundo autor. Buscamos ainda dados não publicados sobre mortalidade e eventos adversos graves.
Resultados principais: A revisão incluiu 26 estudos que compararam o salmeterol ao placebo e 8 estudos que o compararam ao salbutamol. Tais estudos incluíram 62.815 participantes com asma (dentre eles, 2.599 crianças). Em 6 estudos (2.766 pacientes), não foi possível obter dados sobre eventos adversos graves. A mortalidade por todas as causas foi maior com o uso de salmeterol regular que com o placebo, mas o aumento não foi significativo: razão de chances de Peto, 1,33 (IC 95%, 0,85 a 2,08). Os eventos adversos graves não fatais aumentaram significativamente quando o salmeterol regular foi comparado ao placebo: razão de chances de Peto, 1,15 (IC 95%, 1,02 a 1,29). Ao longo de 28 semanas, observou-se um evento adverso grave adicional a cada 188 pessoas tratadas com salmeterol regular (IC 95%, 95 a 2606). Há evidências insuficientes para avaliar se o risco em crianças é maior ou menor do que em adultos. Não foi encontrado um aumento significativo nos eventos adversos graves fatais ou não fatais quando o salmeterol regular foi comparado ao salbutamol regular. Os dados individuais de pacientes do estudo SNS foram combinados aos resultados do estudo SMART, pois todas as mortes relacionadas à asma em adultos ocorreram nesses estudos. Em pacientes que não estavam tomando corticoides inalatórios, o uso de salmeterol regular provocou um aumento significativo no risco de morte relacionada à asma em comparação com o salbutamol regular ou o placebo: razão de chances, 9,52 (IC 95%, 1,24 a 73,09). O intervalo de confiança para pacientes em uso de corticoides inalatórios é amplo demais para determinarmos ou descartarmos um aumento na mortalidade por asma nesse grupo.
Conclusões dos autores: Encontramos um maior risco de eventos adversos graves com o uso de salmeterol regular em comparação com o placebo. Os dois grandes estudos de vigilância também demonstram um claro aumento no risco de morte. relacionada à asma em pacientes que não estavam tomando corticoides inalatórios. Embora o aumento na mortalidade relacionada à asma tenha sido menor em pacientes que estivessem em uso de corticoides inalatórios na linha de base, o intervalo de confiança é amplo, portanto não é possível concluir que os corticoides inalatórios abolem os riscos do salmeterol regular. Os eventos adversos do uso de salmeterol regular em crianças permanecem incertos, devido ao pequeno número de crianças incluídas nos estudos.
Background: Epidemiological evidence has suggested a link between beta-agonists and increases in asthma mortality. There has been much debate about possible causal links for this association, and whether regular (daily) long-acting beta 2-agonists are safe.
Objectives: The aim of this review is to assess the risk of fatal and non-fatal serious adverse events in trials that randomised patients with chronic asthma to regular salmeterol versus placebo or regular short-acting beta 2-agonists.
Search strategy: Trials were identified using the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials. Web sites of clinical trial registers were checked for unpublished trial data and FDA submissions in relation to salmeterol were also checked. The date of the most recent search was August 2009.
Selection criteria: Controlled parallel design clinical trials on patients of any age and severity of asthma were included if they randomised patients to treatment with regular salmeterol and were of at least 12 weeks duration. Concomitant use of inhaled corticosteroids was allowed, as long as this was not part of the randomised treatment regimen.
Data collection and analysis: Two authors independently selected trials for inclusion in the review. Outcome data were extracted by one author and checked by the second author. Unpublished data on mortality and serious adverse events were sought. Main results: The review includes 26 trials comparing salmeterol to placebo and 8 trials comparing with salbutamol. These included 62,815 participants with asthma (including 2,599 children). In 6 trials (2,766 patients), no serious adverse event data could be obtained. All cause mortality was higher with regular salmeterol than placebo but the increase was not significant, Peto Odds Ratio 1.33 (95% CI 0.85 to 2.08). Non-fatal serious adverse events were significantly increased when regular salmeterol was compared with placebo, Peto Odds Ratio 1.15 (95% CI 1.02 to 1.29). One extra serious adverse event occurred over 28 weeks for every 188 people treated with regular salmeterol [95% CI: 95 to 2606]. There is insufficient evidence to assess whether the risk in children is higher or lower than in adults. No significant increase in fatal or non-fatal serious adverse events was found when regular salmeterol was compared with regular salbutamol. Individual patient data from the SNS study have been combined with the results of the SMART study, as all the asthma-related deaths in adults occurred in these studies. In patients who were not taking inhaled corticosteroids, compared to regular salbutamol or placebo, there was a significant increase in risk of asthma-related death with regular salmeterol, Odds Ratio 9.52 (95% CI 1.24 to 73.09). The confidence interval for patients taking inhaled corticosteroids is too wide to rule in or out an increase in asthma mortality in this group.
Authors conclusions: In comparison with placebo, we have found an increased risk of serious adverse events with regular salmeterol. There is also a clear increase in risk of asthma-related mortality in patients not using inhaled corticosteroids in the two large surveillance studies. Although the increase in asthma-related mortality was smaller in patients taking inhaled corticosteroids at baseline, the confidence interval is wide, so it cannot be concluded that the inhaled corticosteroids abolish the risks of regular salmeterol. The adverse effects of regular salmeterol in children remain uncertain due to the small number of children studied.
Avaliação de risco de eventos adversos graves fatais ou não fatais com salmeterol em comparação com o placebo ou com agonistas beta 2 de curta ação em pacientes asmáticos adultos.
