Padrões de uso de antibióticos, patógenos e previsão de mortalidade em recém-nascidos e lactentes pequenos hospitalizados com sepse: um estudo global
Abstract
Background: There is limited data on antibiotic treatment in hospitalized neonates in low- and middle-income countries (LMICs). We aimed to describe patterns of antibiotic use, pathogens, and clinical outcomes, and to develop a severity score predicting mortality in neonatal sepsis to inform future clinical trial design.
Methods and findings: Hospitalized infants <60 days with clinical sepsis were enrolled during 2018 to 2020 by 19 sites in 11 countries (mainly Asia and Africa). Prospective daily observational data was collected on clinical signs, supportive care, antibiotic treatment, microbiology, and 28-day mortality. Two prediction models were developed for (1) 28-day mortality from baseline variables (baseline NeoSep Severity Score); and (2) daily risk of death on IV antibiotics from daily updated assessments (NeoSep Recovery Score). Multivariable Cox regression models included a randomly selected 85% of infants, with 15% for validation. A total of 3,204 infants were enrolled, with median birth weight of 2,500 g (IQR 1,400 to 3,000) and postnatal age of 5 days (IQR 1 to 15). 206 different empiric antibiotic combinations were started in 3,141 infants, which were structured into 5 groups based on the World Health Organization (WHO) AWaRe classification. Approximately 25.9% (n = 814) of infants started WHO first line regimens (Group 1-Access) and 13.8% (n = 432) started WHO second-line cephalosporins (cefotaxime/ceftriaxone) (Group 2-"Low" Watch). The largest group (34.0%, n = 1,068) started a regimen providing partial extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)/pseudomonal coverage (piperacillin-tazobactam, ceftazidime, or fluoroquinolone-based) (Group 3-"Medium" Watch), 18.0% (n = 566) started a carbapenem (Group 4-"High" Watch), and 1.8% (n = 57) a Reserve antibiotic (Group 5, largely colistin-based), and 728/2,880 (25.3%) of initial regimens in Groups 1 to 4 were escalated, mainly to carbapenems, usually for clinical deterioration (n = 480; 65.9%). A total of 564/3,195 infants (17.7%) were blood culture pathogen positive, of whom 62.9% (n = 355) had a gram-negative organism, predominantly Klebsiella pneumoniae (n = 132) or Acinetobacter spp. (n = 72). Both were commonly resistant to WHO-recommended regimens and to carbapenems in 43 (32.6%) and 50 (71.4%) of cases, respectively. MRSA accounted for 33 (61.1%) of 54 Staphylococcus aureus isolates. Overall, 350/3,204 infants died (11.3%; 95% CI 10.2% to 12.5%), 17.7% if blood cultures were positive for pathogens (95% CI 14.7% to 21.1%, n = 99/564). A baseline NeoSep Severity Score had a C-index of 0.76 (0.69 to 0.82) in the validation sample, with mortality of 1.6% (3/189; 95% CI: 0.5% to 4.6%), 11.0% (27/245; 7.7% to 15.6%), and 27.3% (12/44; 16.3% to 41.8%) in low (score 0 to 4), medium (5 to 8), and high (9 to 16) risk groups, respectively, with similar performance across subgroups. A related NeoSep Recovery Score had an area under the receiver operating curve for predicting death the next day between 0.8 and 0.9 over the first week. There was significant variation in outcomes between sites and external validation would strengthen score applicability.
Conclusion: Antibiotic regimens used in neonatal sepsis commonly diverge from WHO guidelines, and trials of novel empiric regimens are urgently needed in the context of increasing antimicrobial resistance (AMR). The baseline NeoSep Severity Score identifies high mortality risk criteria for trial entry, while the NeoSep Recovery Score can help guide decisions on regimen change. NeoOBS data informed the NeoSep1 antibiotic trial (ISRCTN48721236), which aims to identify novel first- and second-line empiric antibiotic regimens for neonatal sepsis.
Resumo
Contexto: Há poucos dados sobre o tratamento com antibióticos em recém-nascidos hospitalizados em países de baixa e média renda (PBMR). Nosso objetivo foi descrever padrões de uso de antibióticos, patógenos, resultados clínicos e desenvolver um escore de gravidade que preveja a mortalidade na sepse neonatal para embasar o desenho de ensaios clínicos futuros.
Métodos e resultados: Lactentes hospitalizados por <60 dias com sepse clínica foram registrados durante 2018 a 2020 em 19 locais em 11 países (principalmente Ásia e África). Dados observacionais diários prospectivos foram coletados sobre sinais clínicos, cuidados de apoio, tratamento com antibióticos, microbiologia e mortalidade em 28 dias. Dois modelos preditivos foram desenvolvidos para (1) mortalidade em 28 dias a partir de variáveis de linha de base (NeoSep Severity Score de linha de base); e (2) risco diário de morte por antibióticos IV a partir de avaliações diárias atualizadas (NeoSep Recovery Score). Os modelos de regressão multivariável de Cox incluíram 85% dos lactentes selecionados aleatoriamente, com 15% para validação. Um total de 3.204 lactentes foi inscrito, com peso médio ao nascer de 2.500 g (IIQ 1.400 a 3.000) e idade pós-natal de 5 dias (IIQ 1 a 15). Foram iniciadas 206 diferentes combinações de antibióticos empíricos em 3.141 lactentes, estruturados em 5 grupos com base na classificação AWaRe da Organização Mundial da Saúde (OMS). Aproximadamente 25,9% (n = 814) dos lactentes iniciaram os regimes de primeira linha da OMS (Grupo 1-Acesso), e 13,8% (n = 432) iniciaram as cefalosporinas de segunda linha da OMS (cefotaxima/ceftriaxona) (Grupo 2- Observação”Baixa”). O maior grupo (34,0%, n = 1.068) iniciou um regime que fornecia cobertura parcial de betalactamase de espectro estendido (ESBL)/pseudomonas (piperacilina-tazobactam, ceftazidima ou à base de fluoroquinolona) (Grupo 3- Observação “Média”), 18,0% (n = 566) iniciaram um carbapenêmico (Grupo 4- Observação “Alta”) e 1,8% (n = 57) um antibiótico de reserva (Grupo 5, em grande parte à base de colistina), e 728/2.880 (25,3%) dos regimes iniciais nos Grupos 1 a 4 foram escalonados, principalmente para carbapenêmicos, geralmente por deterioração clínica (n = 480; 65,9%). Um total de 564/3.195 lactentes (17,7%) apresentou hemocultura positiva para patógenos, dos quais 62,9% (n = 355) tinham um organismo gram-negativo, predominantemente Klebsiella pneumoniae (n = 132) ou Acinetobacter spp. (n = 72). Ambos foram comumente resistentes aos regimes recomendados pela OMS e aos carbapenêmicos em 43 (32,6%) e 50 (71,4%) casos, respectivamente. MRSA foi responsável por 33 (61,1%) de 54 isolados de Staphylococcus aureus. No geral, 350/3.204 lactentes morreram (11,3%; IC 95% 10,2% a 12,5%), 17,7% se as hemoculturas eram positivas para patógenos (IC 95% 14,7% a 21,1%, n = 99/564). Um NeoSep Severity Score de linha de base teve um índice C de 0,76 (0,69 a 0,82) na amostra de validação, com mortalidade de 1,6% (3/189; IC 95%: 0,5% a 4,6%), 11,0% (27/245; 7,7% a 15,6%) e 27,3% (12/44; 16,3% a 41,8%) nos grupos de risco baixo (escore 0 a 4), médio (5 a 8) e alto (9 a 16), respectivamente, com desempenho semelhante entre os subgrupos. Um NeoSep Recovery Score relacionado tinha uma área sob a curva operacional do receptor para prever a morte no dia seguinte entre 0,8 e 0,9 na primeira semana. Houve variação significativa nos resultados entre os locais, e uma validação externa fortaleceria a aplicabilidade do escore.
Conclusão: Em geral, os regimes antibióticos utilizados na sepse neonatal divergem das diretrizes da OMS e ensaios de novos regimes empíricos são urgentemente necessários no contexto do aumento da resistência antimicrobiana (RAM). O NeoSep Severity Score de linha de base identifica critérios de alto risco de mortalidade para a entrada no estudo, enquanto o NeoSep Recovery Score pode ajudar a orientar as decisões sobre a mudança de regime. Os dados do NeoOBS embasaram o estudo de antibióticos NeoSep1 (ISRCTN48721236), que visa identificar novos regimes de antibióticos empíricos de primeira e segunda linha para sepse neonatal.
